AASLD 2013: War with difficult HCV genotypes

Translation from Russian

November 25, 2013

In November, the sixty-fourth Annual Conference of the American Association for the Study of Liver Diseases AASLD 2013 (Washington, DC, USA) Science and Life Science literally vying to report on progress in the fight against viral hepatitis C. Particular attention was drawn to a number of reports on research in the field of treatment of the most difficult first genotype of hepatitis C virus (HCV) - relevance of progress in this area for co-infected with HIV and HCV is particularly high. A year ago we wrote about the success of therapy difficult HCV genotypes, the past year has also proved eventful in this area.

Mark S. Sulkowski (Johns Hopkins Medical Center, Baltimore, USA) talked about bezinterferonovom mode sofosbuvir inhibitor (NS5B) plus ribavirin, is being developed by Gilead. The study PHOTON-1 studied the effectiveness of the regime in relation to different genotypes of HCV in co-infection with HIV. Effectiveness of a relatively modest - week 24 sustained virologic response (SVR) in genotype 1 achieved in 76% of cases, however, has not sofosbuvir significant interactions with ART and has a good safety profile. For the second and third genotype of HCV in co-infected patients demonstrates the effectiveness of this mode is 88 and 67%, but by week 12.

Eric Lawitz (The Texas Liver Institute, San Antonio, Texas) submitted test data PEARL -1 second phase mode without interferon and ribavirin. Preparations of AbbVie ABT-450 / r (HCV protease inhibitor) + ABT-267 in combination with ABT-333 are in Phase III, which will be completed later this year, and the approval of these modes can be expected in the U.S. in the middle of next year. Genotype 1b genotype 1a generates less resistance to antiviral therapy, and therefore for the treatment of a given genotype was tested double rather than triple therapy. Participants were given during the 12 weeks of treatment, ABT-450 (150 mg once daily) amplified 100 mg ritonavir and ABT-267, and (25 mg once a day). Sustained virological response at week 12 was achieved in 95.2% of naive patients (40 of 42 patients) and 90% (36 of 40) of patients who previously failed the victims in some antiviral modes.

Another report Eric Lawitz was devoted to research LONESTAR, which examined modes without interferon promising nucleotide polymerase inhibitor HCV sofosbuvirom (SOF, sofosbuvir, formerly GS-7977) in combination NS5A inhibitor new ledipasvirom (ledipasvir, LDV, formerly GS-5885) with ribavirin or without it. The same treatment was investigated in the study ELECTRON (see below). Included in the study, patients were divided into two cohorts: 60 naive patients and 40 patients (50% with cirrhosis), formerly of failed standard therapy. In the first cohort, 95% achieved sustained response virusologichesokgo to week 12 in the group without ribavirin and 100% in the group with ribavirin. In the second cohort of patients demonstrated identical parameters to achieve SVR12 with and without ribavirin.

Edward Gane (Auckland Clinical Studies, Auckland, New Zealand) presented the results of the second phase of the study ELECTON. The study investigated the ELECTRON company Gilead modes based sofosbuvira (SOF) in conjunction with ledipasvirom (ledipasvir, LDV, formerly GS-5885), and in one (n = 25) had a triple combination with non-nucleoside inhibitor of NS5B GS-9669, and the other , ribavirin (n = 25). This study examines the same preparations as in the aforementioned study LONESTAR. The primary endpoint was SVRustoychivy virological response at 12 weeks (SVR12). Dual therapy SOF + LDV demonstrated SVR12 only 70% of cases, whereas the combination of SOF + LDV + RBV or SOF + LDV + GS-9669 showed 100% SVR at week 12 as naïve and in previously treated patients with HCV genotype 1a or 1b.Moreover, the likelihood of sustained virologic response to therapy naïve patients SOF + LDV + RBV significant (68%) at 6 weeks and up to 100% by the 8 week. Regimens based SOF + LDV (400 mg + 90 mg once a day) demonstrated a good safety and tolerability.

Ira Jacobson (Weill Cornell Medical College, New York, USA) presented his presentation phase IIa study COSMOS - 12 and 24 weeks of therapy simeprevirom (simeprevir, SMV, formerly TMC435, a drug already approved in the U.S. and is available under the tradename Olysio, company Janssen ) in conjunction with sofosbuvirom modes with or without ribavirin. Regimes were studied in two cohorts: the first - not responding to standard therapy in the past, patients without significant fibrosis (METAVIR F0-F2), the second - naive and nonresponders with pronounced symptoms of fibrosis or compensated cirrhosis (F3-F4). The first cohort SVR12 achieved in 93% of the mode without ribavirin and for 96% in the regime with ribavirin. In the second cohort mode without ribavirin in 100% of the participants had neopredelyamuyu load at week 12. In both groups, 100% of patients with HCV subtype 1a or 1b, but no mutations achieved SVR12 or SVR4. Recorded three relapse in the first cohort and the second one probably associated with subtype 1a mutation Q80K (SVR12 89% and 91%, respectively SVR4). The study demonstrated approximately equal to the high efficiency mode SMV + SOF (± RBV - combination with ribavirin regime bore no significant increase in efficiency).

Kazuaki Chayama (Hiroshima University, Hiroshima, Japan) reported on trials of a dual mode of HCV therapy without interferon and ribavirin on the basis of two new direct-acting drugs company Bristol-Myers Squibb - NS5A replication complex inhibitor daklatasvira (daclatasvir, DCV, BMS-790052) inhibitor NS3 protease asunaprevira (asunaprevir, ASV, BMS-650032). In research conducted in Japan, which is dominated by genotype 1b, included 222 patients with chronic hepatitis C subtype. Feature of the study was that two-thirds were women, and the median age of the participants exceeded 63. Patients received 60 mg daklatasvira once daily and 100 mg twice daily asunaprevira for 24 weeks. Overall sustained virological response at week 24 was 85% in the subgroup who had contraindications or intolerance to interferon - 87%, and in the subgroup not previously responding to standard therapy - 81%. The answer does not depend significantly on the presence or absence of IL28B CC gene predictor of a favorable response to therapy.Company Bristol-Myers Squibb announced at the conference that the drug fixed-dose combination daklatasvira asunaprevira and will soon be submitted to regulatory authorities for approval in Japan medical applications.

Gregory Everson (University of Colorado Denver, Aurora, Colorado, USA) presented interim data from phase IIb study triple mode without interferon and ribavirin, developed by Bristol-Myers Squibb, where the effective mode DCV + ASV enhanced third component. In the 12-week study, HCV genotype studied first combination regimen comprising the above-mentioned daklatasvir (daclatasvir), asunaprevir (asunaprevir) and non-nucleoside polymerase inhibitor NS5B BMS-791325. The study involved two groups of naive patients (n = 80 and 85) receiving DCV (30 mg) + ASV (200 mg) was combined with 75 or 150 mg of BMS-791325. 82% of participants had found the first genotype and expressed liver (F3 or F4 METAVIR according fibroskanirovaniya). Modes with doses of 75 and 150 mg of BMS-791325 were equally effective, and in the subsequent phase III trials will use a smaller dosage. By 12 weeks of therapy, more than 90% of participants had sustained virologic response to treatment (92.2% in the 75 mg BMS-791325, and 91.7% in the 150 mg group). Regimen was well tolerated, the most common pobochnymie effects were headache (24.7%), diarrhea (15.1%), fatigue (11.4%) and nausea (10.2%), in all cases, the severity was mild or moderate.

• Sulkowski MS, etc. «All-oral therapy with sofosbuvir plus ribavirin for the treatment of HCV genotype 1, 2, and 3 infection in patients co-infected with HIV (PHOTON-1)», 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington, DC, # 212, 2013.
• Lawitz E, etc «Interferon-and ribavirin-free regimen of ABT-450 / r + ABT-267 in HCV genotype 1b-infected treatment-naive patients and prior null responders», 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington, DC, # 75, 2013.
• Lawitz E, etc «Once daily sofosbuvir / ledipasvir fixed dose combination with or without ribavirin resulted in ≥ 95% sustained virologic response in patients with HCV genotype 1, including patients with cirrhosis: the LONESTAR trial», 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington, DC, # 215, 2013.
• Gane EJ, etc. "Once Daily sofosbuvir / ledipasvir Fixed Dose combination with ribavirin or Without: the ELECTRON Trial", 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington, DC, # 73, 2013.
• Jacobson IM, Ghalib RM, Rodriguez-Torres M et al «SVR results of a once-daily regimen of simeprevir (TMC435) plus sofosbuvir (GS-7977) with or without ribavirin in cirrhotic and non-cirrhotic HCV genotype 1 treatment-naive Prior null and Responder Patients: the COSMOS Study ", 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington DC, LB-3, 2013.
• Chayama K, etc. «All-oral combination of daclatasvir plus asunaprevir in interferon ineligible naive / intolerant and nonresponder Japanese patients chronically infected with HCV genotype 1b: results from a phase 3 trial», 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington, DC, # 211, 2013.
• Everson G, etc. «Phase 2b study of the interferon-free and ribavirin-free combination of daclatasvir, asunaprevir, and BMS-791325 for 12 weeks in treatment-naive patients with chronic HCV genotype 1 infection», 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington DC, LB-1, 2013.

Original Translation

AASLD 2013: война с трудными генотипами ВГС

В ноябре на шестьдесят четвертой ежегодной Конференции американской ассоциации изучения заболеваний печени AASLD 2013 (Вашингтон, Округ Колумбия, США) наука и фарминдустрия буквально наперебой отчитывались об успехах в области борьбы с вирусным гепатитом С. Особое внимание привлек ряд докладов по исследованиям в области терапии наиболее трудного первого генотипа вируса гепатита С (ВГС) — актуальность подвижек в этой области для ко-инфицированных ВИЧ и ВГС особенно высока. Год назад мы писали об успехах терапии трудных генотипов ВГС, прошедший год оказался также богат на события в данной области.

Mark S. Sulkowski (Johns Hopkins Medical Center, Балтимор, США) рассказывал о безинтерфероновом режиме софосбувир (ингибитор NS5B) плюс рибавирин, разрабатываемом компанией Gilead. В исследовании PHOTON-1 изучалась эффективность данного режима в отношении различных генотипов ВГС при ко-инфекции с ВИЧ. Эффективность относительно скромная — к 24 неделе устойчивый вирусологический ответ (SVR) при 1 генотипе достигнут в 76% случаев, однако, софосбувир не имеет значимых взаимодействий с АРВТ и имеет хороший профиль безопасности. Для второго и третьего генотипа ВГС у ко-инфицированных пациентов данный режим демонстрирует эффективность 88 и 67%, но уже к 12 неделе.

Eric Lawitz (The Texas Liver Institute, Сан-Антонио, Техас) представил данные испытаний PEARL -1 второй фазы режима без интерферона и рибавирина. Препараты компании AbbVie ABT-450/r (ингибитор протеазы ВГС) + ABT-267 в сочетании с ABT- 333 находятся в III фазе, которая будет закончена уже в этом году, а одобрение данных режимов можно ожидать в США в середине следующего года. Генотип 1b реже генотипа 1а формирует устойчивость к противовирусной терапии, и поэтому для лечения данного генотипа была опробована двойная, а не тройная терапия. Участники получили в течение 12 недель лечения ABT-450 (150 мг один раз в день) усиленный 100 мг ритонавир,а и ABT- 267 ( 25 мг один раз в день). Устойчивый вирусологический ответ к 12 неделе был достигнут у 95,2% наивных пациентов (40 из 42 пациентов) и у 90% (36 из 40) пациентов, ранее потерпевших неудачу в иных противовирусных режимах.

Другой доклад Eric Lawitz был посвящен исследованию LONESTAR, в котором изучались режимы без интерферона с перспективным нуклеотидным ингибитором полимеразы ВГС софосбувиром (SOF, sofosbuvir, ранее GS-7977) в сочетании новым ингибитором NS5A ледипасвиром (ledipasvir , LDV, ранее GS-5885) с рибавирином или без него. Тот же режим изучался в исследовании ELECTRON (см. далее). Включенные в исследование пациенты были разбиты на две когорты: 60 наивных пациентов и 40 пациентов (50% с циррозом печени), ранее потерпевших неудачу со стандартной терапией. В первой когорте 95% достигли устойчивого вирусологичесокго ответа к 12 неделе терапии в группе без рибавирина и 100% в группе с рибавирином. Во второй когорте пациенты продемонстрировали идентичные параметры достижения SVR12 с рибавирином и без него.

Edward Gane (Auckland Clinical Studies, Окленд, Новая Зеландия) рассказал о результатах второй фазы исследования ELECTON. В исследовании ELECTRON компания Gilead изучало режимы на базе софосбувира (SOF) в сочетании с ледипасвиром (ledipasvir , LDV, ранее GS-5885), также в одной (n=25) была тройная комбинация с ненуклеозидным ингибитором NS5B GS-9669, а в другой, с рибавирином (n=25). В этом исследовании изучаются те же препараты, что и в упомянутом выше исследовании LONESTAR. Первичной конечной точкой исследования был SVRустойчивый вирусологический ответ на 12 неделе (SVR12). Двойная терапия SOF+LDV продемонстрировала SVR12 лишь в 70% случаев, тогда как комбинация SOF+LDV+RBV или SOF+LDV+ GS-9669 показала 100% SVR к 12 неделе как у наивных, так и у ранее получавших терапию пациентов с ВГС с генотипом 1а или 1b. Более того, вероятность устойчивого вирусологического ответа наивных пациентов на терапию SOF+LDV+RBV существенна (68%) на 6 неделе и достигает 100% уже к 8 неделе. Режимы терапии на основе SOF+LDV (400 мг + 90 мг один раз в день) продемонстрировали хорошую безопасность и переносимость.

Ira Jacobson (Weill Cornell Medical College, Нью Йорк, США) представил в своей презентации фазы IIa исследования COSMOS — 12 и 24 недельная терапия симепревиром (simeprevir, SMV, ранее TMC435, препарат уже одобрен в США и доступен под торговым наименованием Olysio, компания Janssen) в сочетании с софосбувиром в режимах с рибавирином или без него. Режимы исследовались в двух когортах: первая — не ответившие на стандартную терапию в прошлом пациенты без выраженного фиброза (METAVIR F0-F2), вторая — наивные и нонреспондеры с выраженными явлениями фиброза или компенсированного цирроза печени (F3-F4). В первой когорте SVR12 достигнут в 93% случаев для режима без рибавирина, и в 96% для режима с рибавирином. Во второй когорте при режиме без рибавирина 100% участников имели неопределямую нагрузку к 12 неделе. В обеих группах 100 % пациентов с ВГС подтипа 1b или с 1а , но не имеющих мутаций, достигли SVR12 или SVR4 . Зафиксированные три рецидива в первой когорте и один во второй видимо связаны с подтипом 1а с мутацией Q80K (SVR12 89% и SVR4 91% соответственно). Исследование продемонстрировало примерно равную высокую эффективность режима SMV + SOF (± RBV — комбинация режима с рибавирином не несло значимого увеличения эффективности).

Kazuaki Chayama (Hiroshima University, Хиросима, Япония) докладывал об испытаниях двойного режима терапии ВГС без интерферона и рибавирина на базе двух новых препаратов прямого действия компании Bristol-Myers Squibb — ингибитора комплекса репликации NS5A даклатасвира (daclatasvir, DCV, BMS-790052) и ингибитор протеазы NS3 асунапревира (asunaprevir, ASV, BMS-650032). В исследование, проводившееся в Японии, где доминирует генотип 1b, были включены 222 пациента с хроническим гепатитом С данного подтипа. Особенностью исследования было то, что две трети были женщины, а медиана возраста участников превышала 63 года. Пациенты получали 60 мг даклатасвира один раз в день и 100 мг асунапревира дважды в день в течение 24 недель. Общий устойчивый вирусологический ответ к 24 неделе составил 85%, в подгруппе имевших непереносимость или противопоказания к интерферону — 87%, а в подгруппе ранее не отвечавших на стандартную терапию — 81%. Ответ не зависел значимо от наличия или отсутствия IL28B СС— гена предиктора благоприятного ответа на терапию. Компания Bristol-Myers Squibb объявила на конференции о том, что препарат с фиксированной комбинацией доз даклатасвира и асунапревира в ближайшее время будет представлен регулирующим органам Японии для одобрения медицинского применения.

Gregory Everson (University of Colorado Denver, Аврора, Колорадо, США) представил промежуточные данные фазы IIb исследования тройного режима без интерферона и рибавирина, разработанного компанией Bristol-Myers Squibb, где эффективный режим DCV+ASV усилен третьим компонентом. В 12-недельном исследовании лечения ВГС первого генотипа изучался комбинированный режим, включающий упомянутые выше даклатасвир (daclatasvir), асунапревир (asunaprevir) и ненуклеозидный ингибитор полимеразы NS5B BMS-791325. В исследовании участвовало две группы наивных пациентов (n=80 и 85), получавших DCV (30 мг)+ASV (200 мг) в сочетании с 75 или 150 мг BMS-791325. 82% участников имели первый генотип и обнаруживали выраженные поражения печени (F3 или F4 METAVIR по данным фибросканирования). Режимы с дозами 75 и 150 мг BMS-791325 оказались одинаково эффективны, и в дальнейших исследованиях III фазы будет использоваться меньшая дозировка. К 12 неделе терапии более 90% участников имели устойчивый вирусологический ответ на терапию (92,2% в группе 75 мг BMS-791325 и 91,7% в группе 150 мг). Режим хорошо переносился, наиболее частыми побочнымие эффектами были: головная боль (24,7% ) , диарея ( 15,1%) , утомляемость (11,4%) и тошнота (10,2%) , во всех случаях выраженность была легкая или умеренная.

• Sulkowski MS и др. «All-oral therapy with sofosbuvir plus ribavirin for the treatment of HCV genotype 1, 2, and 3 infection in patients co-infected with HIV (PHOTON-1) », 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington, DC,#212, 2013.
• Lawitz E и др «Interferon- and ribavirin-free regimen of ABT-450/r + ABT-267 in HCV genotype 1b-infected treatment-naive patients and prior null responders», 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington, DC,#75, 2013.
• Lawitz E и др «Once daily sofosbuvir/ledipasvir fixed dose combination with or without ribavirin resulted in ≥95% sustained virologic response in patients with HCV genotype 1, including patients with cirrhosis: the LONESTAR trial», 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington, DC, #215, 2013.
• Gane EJ и др. «Once daily sofosbuvir/ledipasvir fixed dose combination with or without ribavirin: the ELECTRON trial», 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington, DC, #73, 2013.
• Jacobson IM, Ghalib RM, Rodriguez-Torres M и др. «SVR results of a once-daily regimen of simeprevir (TMC435) plus sofosbuvir (GS-7977) with or without ribavirin in cirrhotic and non-cirrhotic HCV genotype 1 treatment-naive and prior null responder patients: the COSMOS study», 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington DC, LB-3, 2013.
• Chayama K и др. «All-oral combination of daclatasvir plus asunaprevir in interferon ineligible naive/intolerant and nonresponder Japanese patients chronically infected with HCV genotype 1b: results from a phase 3 trial», 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington, DC, #211, 2013.
• Everson G и др. «Phase 2b study of the interferon-free and ribavirin-free combination of daclatasvir, asunaprevir, and BMS-791325 for 12 weeks in treatment-naive patients with chronic HCV genotype 1 infection», 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington DC, LB-1, 2013.

Source